“长新冠”与大脑神经炎症相关:脑内小胶质细胞高度活跃

随着全球至少数亿人感染新冠病毒(SARS-CoV-2),随之而来的“长新冠”(long Covid,新冠肺炎的长期影响)成为了另外一场大流行。疲惫、注意力难以集中、味觉嗅觉失灵,是长新冠的常见症状。

来自荷兰鹿特丹大学医学中心的最新研究显示,长新冠患者的这些症状与大脑神经的炎症水平有关。研究团队跟踪重要的大脑炎症标记物,通过影像学手段证明长新冠患者存在严重的神经炎症。

来自荷兰鹿特丹大学研究团队在论文《Long COVID is associated with extensive in-vivo neuroinflammation on [18F]DPA-714 PET》中写道,尽管在新冠感染的急性期,新冠病毒主要影响呼吸系统,但其长期影响则主要是神经系统。最常报告的症状是疲劳、嗅觉丧失、味觉障碍和认知问题。即使在初始(呼吸道)症状相对较轻的患者中,这些症状也会在感染后持续数月。按照美国CDC的数据,有五分之一的新冠患者出现了长新冠症状。然而,人们对这些使人衰弱的症状及其长期影响的病理生理学知识仍然非常缺乏。

此前,尸检组织病理学研究表明,急性新冠患者的器官(包括大脑)存在广泛的炎症反应。小胶质细胞活化是新冠患者大脑尸检中发现的最常见病理,在嗅球、延髓、脑干和小脑中弥漫性小胶质细胞活化水平最高。然而,迄今为止,还没有关于新冠患者或康复后神经炎症的体内研究。荷兰鹿特丹大学的研究填补了这一空白。

该研究之所以聚焦于小胶质细胞,因为这是定居在脑内的吞噬细胞,在炎症刺激下,其抗原性增强,形态伸展,功能活跃。有炎症发生时,小胶质细胞能迅速增殖,增加或重新表达MHC抗原,迁移并变化成吞噬细胞样形态(阿米巴样)同时爆发性分泌大量细胞因子和细胞毒性物质。

小胶质细胞在脑内各部分均有分布,在灰质中的数量比在白质中的多5倍。海马、嗅叶和基底神经节的小胶质细胞比丘脑和下丘脑的多,而脑干与小脑中最少。小胶质细胞广泛认为是中枢神经系统内的主要免疫效应器,参与诸如HIV脑病、帕金森病、阿尔兹海默病(老年痴呆症),多发性硬化等人神经系统紊乱疾病。

该研究采用了正电子发射断层扫描(PET)观察了长新冠患者大脑中的[18F]DPA-714水平,从而评估了患者大脑神经中小胶质细胞激活炎症。[18F]DPA-714是PET示踪剂,是一种高亲和力转运体蛋白(TSPO,一种在脑中活化的小胶质细胞和巨噬细胞中表达的线粒体外膜蛋白,作为神经炎症标志物)配体。[18F]DPA-714可用于评估各种神经炎症模型和脑肿瘤模型中的炎症特异性成像。

荷兰鹿特丹大学研究中的第一名长新冠患者是50多岁的荷兰女性,感染前身体健康、全职工作并过着充实的生活。她于2020年12月核酸检测阳性,在感染的急性期,她没有住院,也不需要治疗。自从感染以来,她出现了严重的疲劳、注意力不集中、嗅觉丧失和嗅觉异常、头痛和一些视力问题。她的症状使她无法工作,她症状一直持续至今,也就是感染后15个月。

研究中的第二名长新冠患者一名60多岁的荷兰男性,感染SARS-CoV-2之前身体健康、全职工作。他于2020年3月核酸检测阳性。在SARS-CoV-2感染的急性期,他在护理病房住院了15天。10天后,他因呼吸问题住进重症监护室(ICU),时间为一天。在住院期间,他接受了标准药物治疗。自感染以来,他患有严重的疲劳和注意力不集中,并且无法工作。尽管此后情况有所改善,但他的症状一直持续至今,也就是感染后24个月。

研究者对2名长新冠患者进行了动脉血样动态60分钟[18F]DPA-714PET扫描。为了评估示踪剂代谢,研究者将两名长新冠患者血液中的[18F]DPA-714代谢物与所有其他可用受试者的血液中的代谢物进行了比较。他们评估了全血中的活性浓度,校正了来自动脉血样本的注射活性和示踪母体分数。

研究发现,长新冠患者1在所有脑区的[18F]DPA-714结合严重升高。其2T4k_VB模型获得的全脑灰质定量BPND(=k3/k4)相对于健康对照受试者平均增加了121%。长新冠患者2的[18F]DPA-714结合也升高了,从2T4k_VB模型获得的全脑灰质BPND(=k3/k4)相对于健康对照受试者平均增加79%。

研究者还对2名研究对象进行了神经心理学问卷测试。患者1有语言记忆缺陷、持续注意力轻度受损、存在严重疲劳和注意力问题以及严重的功能障碍。患者2有视觉建设性缺陷、持续注意力波动、疲劳、严重的注意力问题和严重的功能障碍。

这次荷兰鹿特丹大学的研究为长新冠患者的神经系统疾病发生机制补上了重要的一环。之前的研究多为现象性研究,比如2021年9月,国际顶级医学期刊BMJ(《英国医学杂志》)的一项研究显示,在148名重症监护病房住院患者及后续跟踪中发现,73%的患者患有谵妄。上述研究由美国密歇根大学医学院、纽约医学院等团队联合完成。该研究的通讯作者、密歇根大学医学院麻醉科的医学博士Phillip Vlisides表示,谵妄患者往往病情更严重,伴有更多的高血压和糖尿病等并发症,而且似乎也有更严重的COVID-19相关疾病。

谵妄是一种严重的精神状态紊乱,患者通常感到困惑、激动和无法清晰思考。值得一提的是,自COVID-19大流行以来,主要的神经系统并发症,如脑病、中风、癫痫和共济失调均已观察到。

早在2020年4月,澎湃新闻(www.thepaper.cn)曾报道,华中科技大学同济医学院联合美国圣约瑟夫医院的研究团队在顶级期刊《美国医学会杂志》(JAMA)在线发表了首份详细揭示新冠病毒影响神经系统的文章。当时研究中214名患者有超过三成(36.4%)出现神经系统症状。


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